Гомоцистеин и UPR

Версия от 17:40, 18 марта 2010; Alexander (обсуждение | вклад) (Метаболизм гомоцистеина)

Версия от 17:40, 18 марта 2010; Alexander (обсуждение | вклад) (Метаболизм гомоцистеина)

Гомоцистеин
Серосодержащие аминокислоты
(Hcy, формула SCH2CH2CH(NH2)CO2H) — аминокислота, участвующая в метаболизме живых организмов, наряду с цистеином, метионином и, условно, таурином, относящаяся к серосодержащим.

Интерес к изучению эффектов данной аминокислоты патофизиологами связан с широким распространением патологического состояния — гипергомоцистеинемия . Это состояние характеризуется повышением содержания в плазме Hcy свыше 12 мкмоль/л, причиной которого могут служить мутации ферментов метаболизма гомоцистеина, недостаточность его кофакторов (то есть витаминов — B6, B12, фолиевой кислоты), лекарственные средства, нарушение выделительной функции организма.

Последствия гипергомоцистеинемии серьезны: рост риска атеросклероза (60-80 %, в зависимости от группы изучения, при росте концентрации на 5 мкмоль/л), риск болезни Альцгеймера, нарушение фетоплацентарного (плод — плацента) кровообращения при беременности, ухудшение прогноза по сосудистым осложнениям сахарного диабета. При этом имеет место снижение на 25 % риска инсульта при коррекции недостатка кофакторов обмена Hcy в качестве бонуса.

Do you want to try some new features? By joining the beta, you will get access to experimental features, at the risk of encountering bugs and issues.

Ок Нет, спасибо

Метаболизм гомоцистеина

Метаболизм гомоцистеина.
Обмен Hcy в организме тесно связан с обменом метионина (Met) и его метаболически-активной «модификации» аденозилметионина (AdoMet). Кроме участия в составе аминокислот, практически всё участие метионина в обмене веществ проходит через образование AdoMet. Основными реакциями, в которых участвует AdoMet, являются реакции трансметилирования (переноса метильной группы), значение которых в жизни клетки трудно переоценить: это и синтез множества БАВ (холин, адреналин, креатин), и метилирование ДНК (один из важнейших механизмов «глобальной» эпигенетической регуляции генной активности). Трансметилирование осуществляет большая группа ферментов — трансметилаз.

Перенос метильной группы с AdoMet ведет к образованию аденозилгомоцистеина (AdoHcy), причем накопление этого продукта реакции трансметилирования ведет к ингибированию самой реакции. Это требует немедленного дальнейшего превращения AdoHcy, что реализуется аденозилгомоцистеиназой и связыванием с белком. Образующийся Hcy также должен удаляться из сферы реакции: наряду с AdoHcy он связывается с внутриклеточными белками и экспортируется из клетки, связываясь с белками плазмы, и выводясь, в результате, почками. Hcy, в отличие от AdoHcy, может еще и метаболизироваться тканями организма. Тут существует три реакции: две реметилирования (возврат перенесенных при трансметилировании метильных групп) в Met, одна транссульфирования (перенос сульфатных групп) в цистеин.

  • Первый тип ремитилирования осуществляется переносом метильной группы с бетаина с помощью бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы (тут задействован и витамин B6).
  • Второй тип ремитилирования осуществляется переносом метильной группы с 5-метилтетрагидрофолата c помощью метилфолат-гомоцистеин метилтрансферазы (здесь требуется участие витамина B12). Причем, донор метильной группы — 5-метилтетрагидрофолат, образуется с помощью фермента метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Транссульфирование с точки зрения патофизиологии нам менее интересно. Важно, что нарушение работы MTHFR и бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы в следствии, например, мутаций и ведет к той самой гипергомоцистеинемии.

Эффекты гомоцистеина в тканях и культурах клеток

Показано что в тканях организма повышенное содержание гомоцистеина ведет к:

  • Гибели клеток эндотелия (клеток, выстилающих сосуды изнутри)
  • Пролиферации клеток гладкомышечного слоя стенки сосудов (ведет к сужению просвета сосуда, нарушению эластических свойств стенки)
  • Смещению соотношения фракций липопротеидов в сторону «плохих», содержащих холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)
  • Индукции аутоиммунного ответа (то есть аутоагрессии иммунной системы на свои ткани)
  • Образованию тромбов в сосудах

Для клеточных культур (то есть однородных клеток одной ткани, адаптированных к росту в специальных фляжках-"матрасах"):

  • Клетки HUVEC (human umbelical vein endotelial cell — человеческие клетки эндотелия сосудов пуповины), близкие родственники всех клеток эндотелия, выстилающих сосуды, при инкубации с гомоцистеином гибли