Гомоцистеин и UPR — различия между версиями

Версия 16:43, 16 марта 2010

Гомоцистеин (Hcy, формула SCH2CH2CH(NH2)CO2H) - аминокислота, участвующая в метаболизме живых организмов, наряду с цистеином, метионином и, условно, таурином, относящаяся к серосодержащим.

Интерес к изучению эффектов данной аминокислоты патофизиологами связан с широким распространением патологического состояния - гипергомоцистеинемия . Это состояние характеризуется повышением содержания в плазме Hcy свыше 12 мкмоль/л, причиной которого могут служить мутации ферментов метаболизма гомоцистеина, недостаточность его кофакторов (т.е. витаминов - B6, B12, фолиевой кислоты), лекарственные средства, нарушение выделительной функции организма.

Последствия гипергомоцистеинемии серьезны: рост риска атеросклероза (60-80%, в зависимости от группы изучения, при росте концентрации на 5 мкмоль/л), риск болезни Альцгеймера, нарушение фетоплацентарного (плод - плацента) кровообращения при беременности, ухудшение прогноза по сосудистым осложнениям сахарного диабета. При этом имеет место снижение на 25% риска инсульта при коррекции недостатка кофакторов обмена Hcy в качестве бонуса.

Метаболизм гомоцистеина

Обмен Hcy в организме тесно связан с обменом метионина (Met) и его метаболически-активной "модификации" аденозилметионина (AdoMet). Кроме участия в составе аминокислот, практически всё участие метионина в обмене веществ проходит через образование AdoMet. Основными реакциями, в которых участвует AdoMet, являются реакции трансметилирования (переноса метильной группы), значение которых в жизни клетки трудно переоценить: это и синтез множества БАВ (холин, адреналин, креатин), и метилирование ДНК (один из важнейших механизмов "глобальной" эпигенетической регуляции генной активности). Трансметилирование осуществляет большая группа ферментов - трансметилаз.

Перенос метильной группы с AdoMet ведет к образованию аденозилгомоцистеина (AdoHcy), причем накопление этого продукта реакции трансметилирования ведет к ингибированию самой реакции. Это требует немедленного дальнейшего превращения AdoHcy, что реализуется аденозилгомоцистеиназой и связыванием с белком. Образующийся Hcy также должен удаляться из сферы реакции: наряду с AdoHcy он связывается с внутриклеточными белками и экспортируется из клетки, связываясь с белками плазмы, и выводясь, в результате, почками. Hcy, в отличие от AdoHcy, может еще и метаболизироваться тканями организма. Тут существует три реакции: две реметилирования (возврат перенесенных при трансметилировании метильных групп) в Met, одна транссульфирования (перенос сульфатных групп) в цистеин.

• Первый тип ремитилирования осуществляется переносом метильной группы с бетаина с помощью бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы (тут задействован и витамин B6).
• Второй тип ремитилирования осуществляется переносом метильной группы с 5-метилтетрагидрофолата c помощью метилфолат-гомоцистеин метилтрансферазы (здесь требуется участие витамина B12). Причем, донор метильной группы - 5-метилтетрагидрофолат, образуется с помощью фермента метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR).

Транссульфирование с точки зрения патофизиологии нам менее интересно. Важно, что нарушение работы MTHFR и бетаин-гомоцистеин метилтрансферазы в следствии, например, мутаций и ведет к той самой гипергомоцистеинемии.

Эффекты гомоцистеина в тканях и культурах клеток

Показано что в тканях организма повышенное содержание гомоцистеина ведет к:

• Гибели клеток эндотелия (клеток, выстилающих сосуды изнутри)
• Пролиферации клеток гладкомышечного слоя стенки сосудов (ведет к сужению просвета сосуда, нарушению эластических свойств стенки)
• Смещению соотношения фракций липопротеидов в сторону "плохих", содержащих холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)
• Индукции аутоиммунного ответа (т.е. аутоагрессии иммунной системы на свои ткани)
• Образованию тромбов в сосудах

Для клеточных культур (т.е. однородных клеток одной ткани, адаптированных к росту в специальных фляжках-"матрасах"):

• Клетки HUVEC (human umbelical vein endotelial cell - человеческие клетки эндотелия сосудов пуповины), близкие родственники всех клеток эндотелия, выстилающих сосуды, при инкубации с гомоцистеином гибли